Liigu sisu juurde

Ordinaadid: maksimaalne kontrollkiirus. Analüüsid võeti AS-i Tallinna Vesi reoveepuhastusjaama peapumplasse sisenevast reoveest Amfetamiini hooldusel oli ka metamfetamiini põhjustatud ICSSi hõlbustamisele vaid tagasihoidlik mõju. Eesti Tervise Arengu Instituudi TAI narkootikumide jääkide reoveeuuring näitas, et kõige levinumad narkootilised ained Tallinna piirkonnas on kanep, amfetamiin ja kokaiin. Iga katse esimese 10 s jooksul viidi läbi viis mitte-tingimuslikku stimuleerimist.

Auhind Abstraktne Amfetamiini säilitamine on kliiniliselt efektiivne, et vähendada monoamiini omastamise inhibiitori kokaiini tarbimist, kuid mitte monoamiini vabastaja metamfetamiini, ning selle efektiivsus teiste psühhostimulantide kuritarvitamise ravis ei ole teada.

Samuti ei ole teada amfetamiini diferentseerumise efektiivsuse mehhanismid erinevate psühhostimulantide kuritarvitamise raviks. Käitumusuuringutes treeniti rotte elektrilise aju stimuleerimise survestamiseks intrakraniaalses enesestimuleerimises ICSS. Neurokeemilistes uuringutes jälgiti in vivo mikrodialüüsi abil dopamiini DA ja serotoniini 5-HT tuuma accumbens'i NAc taset.

Need tulemused näitavad amfetamiini säilitamise erinevaid mõjusid erinevate psühhostimulantide käitumuslikele ja neurokeemilistele mõjudele. Amfetamiini säilitamise valikuline tõhusus kokaiini kuritarvitamise ravis võib kajastada kokaiini poolt põhjustatud NAc DA suurenemise nõrgenemist, säilitades samas kokaiini poolt põhjustatud NAc 5-HT suurenemise. Sissejuhatus Ameerika Ühendriikides on rohkem kui 2 miljonit praegust st eelmist Amfetamiini sailitamine psühhostimulantide kasutajat [1] ning praegu ei ole toidu- ja ravimiamet heaks kiitnud ühtegi ravimiteraapiat psühhostimulantide kuritarvitamise raviks.

Paljud psühhostimulandid tekitavad oma mõju, kui nad toimivad koos monoamiini neurotransmitterite dopamiini DAserotoniini 5-HT ja norepinefriini NE vastavalt DAT, SERT ja NET transportijatega, et suurendada sünaptiliste monoamiini taset aju piirkondades, nagu nucleus accumbens NAc ja ravimid, mis on tugevamad DA ja 5-HT suurendamiseks, tekitavad tugevamaid kuritarvitamisega seotud toimeid [3, 4, 5, 6]. Peale selle on nende transporterite interaktsioonide põhjal monoamiini transporteri ligandide kaks suurt klassifikatsiooni.

Karbamiidi inhibiitorid, nagu kokaiin ja MDPV, seonduvad ja Amfetamiini sailitamine transportijaid, et soodustada sellega seotud monoamiini rakuvälist kogunemist, samal ajal kui releaserid nagu metamfetamiin ja amfetamiin läbivad transportijaid ja põhjustavad sündmuste kaskaadi, mis viib monoamiini väljavoolu [7, 8]. Kuigi psühhostimulantide kasutamise häirete raviks ei ole heaks kiidetud ühtegi ravimit, vähendab amfetamiini säilimine kokaiinitarbimist topeltpimedates platseebokontrollitud kliinilistes uuringutes [9, 10, 11, 12, 13] ning vähendab ka kokaiini valikut alternatiivsete laboratoorsete uuringute puhul.

Seevastu amfetamiini säilimine ei ole efektiivne metamfetamiini kasutamise vähendamisel kliinilistes uuringutes või prekliinilistes Amfetamiini sailitamine [17, 18], ning amfetamiini säilitamise mõju teiste psühhostimulantide, nagu MDPV, kuritarvitamisega seotud mõjudele ei ole teada.

Lisaks tuleb veel kindlaks määrata mehhanismid, mis toetavad selektiivseid amfetamiini säilitamise mõjusid kokaiini Amfetamiini sailitamine metamfetamiini kasutamisele.

Arvatakse, et amfetamiini säilitamine toimib kokaiini kuritarvitamise agonist-tüüpi teraapiana, kuna mõlemad ravimid avaldavad sarnaseid käitumismõjusid ja Mida votta valu lihases ja liigestes NAc DA tasemeid [19, 20]; siiski ei ole selge, miks oleks selline agonist-tüüpi toime kokaiini suhtes valikuline, kuid mitte metamfetamiin.

Intrakraniaalne enesestimuleerimine ICSS on üks prekliiniline protseduur, mida saab kasutada kandidaatravimite mõju hindamiseks kuritarvitamisega seotud ravimiefektidele [21, 22] ja me teatasime eelnevalt, et amfetamiini säilitamise režiim on piisav kokaiini-vs. Käesolevas uuringus laiendati seda järeldust kolmel viisil.

Arvestades amfetamiini säilimise prekliinilisi ja kliinilisi mõjusid kokaiini ja metamfetamiini enesehooldusele, oletasime, et amfetamiini säilitamine blokeerib kokaiini, kuid mitte metamfetamiini mõju nii ICSS kui ka NAc DA tasemele, samas kui MDPV toime muutused olid raskemad ennustada.

Lõpuks määrati ka amfetamiini säilitamise mõju striatali DAT-i tihedusele, sest DAT-i alareguleerimine on üks võimalik amfetamiini säilitamise põhjustatud kokaiini mõju vähenemise Amfetamiini sailitamine [25, 26].

Rotid paigutati individuaalselt tunnise valguse-pimeduse tsüklisse tuled 6—18 laboratoorse loomatervishoiu hindamise ja akrediteerimise assotsiatsiooni akrediteeritud rajatises. Kõigil rottidel oli oma kodus puurides ad libitum juurdepääs toidule ja veele. Virginia Commonwealth University'i institutsionaalse loomade hooldamise ja kasutamise komitee kiitis heaks loomade hooldamise, mis on kooskõlas riiklike tervishoiuinstituutidega, mis käsitlevad teadlaste loomade hooldamist ja kasutamist ning katseprotokolle.

Mikroelektroodide, juhtkanüülide ja minipumpide siirdamise protseduurid olid identsed eelnevalt avaldatud meetoditega [5, 23]. ICSSi, mikrodialüüsi ja retseptori sidumise uuringutes kasutati rottide eraldi rühmi. Albans, VTkasutades protseduure koolituse, testimise ja andmete analüüsi jaoks, mis on identsed eelnevalt kirjeldatud meetoditega [4, 23, 27, 28].

Igapäevased käitumisseansid Amfetamiini sailitamine kolmest minutilisest komponendist, millest igaüks koosnes kümnest 1-minutilisest uuringust. Iga uuring näitas ajude stimuleerimiseks kasutatava elektrilise stimulatsiooni erinevat sagedust ja sagedus vähenes 0, 05 logi juurdekasvuga uuringutes vahemikus kuni 56 Hz.

Iga katse esimese 10 s jooksul viidi läbi viis mitte-tingimuslikku stimuleerimist. Ülejäänud ndatel aastatel tekitasid hoobade vajutus aju stimuleerimist ja stiimulite valgustust üle hoova FR 1 tugevdamise ajakava alusel. Testimine Kui pumba eelvoolu jõudlus oli kindlaks tehtud, viidi ravimi testimine läbi 8-päevase raviprotokolli abil.

Iga ravimi doosivahemikud valiti eelnevate uuringute põhjal, mis näitasid iga ravimi annusest sõltuvat ICSS-i hõlbustamist [4, 27, 29]. Annuse mõju istungid Amfetamiini sailitamine kolmest algsest ICSS-i komponendist, millele järgnesid kolm Amfetamiini sailitamine süstimist minutiliste intervallidega. Kaks ICSS testkomponenti algasid 10 minutit pärast iga Amfetamiini sailitamine.

Peamine sõltuv meede oli stimuleerimiste arv uuringus. Annuse-mõju seansi jaoks arvutati iga roti ja iga roti kohta iga lähterühma ja testkomponentide andmed keskmiste sageduste sageduskõverate saamiseks roti algtaseme ja iga ravimi annuse kohta. Olulist koostoimet järgnes Holm-Sidaki post-hoc test. Mikrodialüüs Menetlus NAc mikrodialüüsi proovide kogumise ja analüüsi protseduurid olid sarnased eelnevalt kirjeldatud meetoditega [5]. Seejärel manustati IP-d süstimiseks ja proovid koguti veel minutit.

Iga töötlust Amfetamiini sailitamine kuues rottis. Iga minipumba töötlus ja testravimi rühm sisaldasid kuut rotti. Tulemused saadi rottide keskmistamisel ja Jala liigeste valu iga ravimi annuse juures, kasutades Amfetamiini sailitamine ühesuunaliseks ANOVA-ks, aja jooksul kui fikseeritud efekt ja objekt kui juhuslik toime.

Olulisele ANOVA-le järgnes Dunnetti post-hoc test monoamiini kontsentratsioonide võrdlemiseks igal ajahetkel kontrollkontsentratsioonidega, mis määrati 10 minutit pärast ravimi manustamist. Järelikult koguti minutiline proov enne ravimi manustamist, oli ravimi süstimise ajal edenenud auto-injektori torusse ja hinnati pärast ravimi süstimist.

Minipumba uuringute puhul võrreldi soolalahusega töödeldud ja amfetamiiniga ravitud rottide algtaseme DA ja 5-HT tasemeid õpilase t- testiga Welchi korrektsiooniga. Lisaks võrreldi iga ravimi tulemusi säilitusravi vahel kahesuunalise ANOVA-ga aja ja ravi vahel kui kahte tegurit. Iga seondumisanalüüsi päeval sulatati proovid külma analüüsi puhvris 20 mM naatriumfosfaatpuhver, pH 7, 9 0, Amfetamiini sailitamine M sahharoosigahomogeniseeriti Polytroni homogenisaatoriga ja tsentrifuugiti 50 x g juures 4 ° C juures 10 minutit.

Supernatant visati ära, pellet suspendeeriti uuesti proovipuhvris homogeniseerimisega ja valgu kontsentratsioon määrati Bradfordi Amfetamiini sailitamine. Sidumisanalüüs DA transporteri inhibiitoreid WIN35, [ Amfetamiini sailitamine - 2p-karbometoksü-3p- 4-fluorofenüül tropaan] ja RTI [2β-karbometoksü-3p- 3-metüülklorofenüül tropaani] kasutati kui radioaktiivselt märgistatud ja märgistamata ligandid [30].

Kuus kontsentratsiooni [3H] WIN35, ligikaudu 0, Amfetamiini sailitamine inkubeeriti testpuhvris, mis sisaldas 40 ug membraanvalku 90 minutit temperatuuril 30 ° C lõppmahus 0, 25 ml. Mittespetsiifiline seondumine määrati iga radioligandi kontsentratsiooni juures 30 uM märgistamata RTI juuresolekul. Andmete analüüs Andmed esitatakse spetsiifilise sidumisena, Amfetamiini sailitamine on tuletatud dubleerivatest määramistest. Louis, MO. Kõik ravimid lahustati bakteriostaatilises soolalahuses.

RTI esitas lahkelt dr F. Andmed kombineeritakse soolalahuse ja amfetamiiniga ravitud rottidel, sest need andmed koguti enne minipumba implanteerimist ja enne ravi alustamist. Tabelis 1 on näidatud, et kõik kolm ravimit põhjustasid ka annusest sõltuvaid EF50 väärtuste vähenemist. Soolalahusega ravitud rottidel ei erinenud 7. Abscissae: aju stimulatsiooni sagedus log Hz-s. Ordinaadid: maksimaalne kontrollkiirus. Kõigi kolme ravimi toime soolalahuse säilitamisel oli sarnane eelpumba efektidega.

Amfetamiini säilitus põhjustas vähemalt kordse kokaiinitugevuse vähenemise ICSSi hõlbustamiseks. Amfetamiini hooldusel oli ka metamfetamiini põhjustatud ICSSi hõlbustamisele vaid tagasihoidlik mõju. Abscissae: aeg minutites, võrreldes testitava ravimi süstimisega. Vertikaalne joon 20 minutit näitab ravimi kõige varasemat toimeaega vt meetodid. Võrdluseks, Amfetamiini sailitamine joonised. Pange tähele, et DA-paneelides a, c, e on erinev vahemik võrreldes Amfetamiini sailitamine paneelidega b, d, f.

Täidetud punktid näitavad olulist erinevust antud rühma minutilisest ajapunktist, mida hinnatakse ühesuunalise ANOVA abil.

Tärnid näitavad olulist erinevust soolalahuse ja amfetamiini säilitamise tingimuste vahel teatud ajahetkel, hinnates seda kahesuunalisel ANOVA-ga Täissuuruses pilt Joonisel fig. B max ega K D väärtused ei erinenud oluliselt rühmade vahel, mis näitab, et amfetamiini säilimine sellel annusel ei muutnud oluliselt striatraalset DAT taset ega radioligandi seondumise afiinsust.

  • Valu kate liigestega kui ravida
  • Valu reites
  • Kuidas eemaldada polve artroosi poletik
  • Eesti Tervise Arengu Instituudi TAI narkootikumide jääkide reoveeuuring näitas, et kõige levinumad narkootilised ained Tallinna piirkonnas on kanep, amfetamiin ja kokaiin.

Arutelu Selles uuringus võrreldi amfetamiini säilitamise mõju kokaiini, MDPV ja metamfetamiini kuritarvitamisega seotud käitumuslikele ja neurokeemilistele toimetele rottidel. Peamised järeldused olid kolm.

Teiseks, amfetamiini säilitamine 7 päeva jooksul tõi kaasa nii Amfetamiini sailitamine kui ka NAc DA tasemete püsiva ja olulise suurenemise, ilma et see põhjustaks olulist muutust 5-HT basaalses tasemes ega striataalse DAT tiheduse või seondumise afiinsuses. Kokkuvõttes on need tulemused kooskõlas järeldusega, et amfetamiini säilitamine nõrgendab kokaiini kuritarvitamisega seotud käitumishäireid, vähendades kokaiini mõju NAc DA-le, kuid säilitades kokaiini mõju NAc 5-HT-le.

Need tulemused viitavad ka sellele, et amfetamiini säilimine võib olla efektiivsem kui kokaiini kuritarvitamise ravimiteraapia kui MDPV või metamfetamiini kuritarvitamise korral. Nende ravimite efektiivsus ICSS-i hõlbustamiseks on kooskõlas teiste tõenditega nende kuritarvitamisega seotud toimete kohta prekliinilistes Amfetamiini sailitamine nt ravimite eneseanalüüsi protseduuridest [34, 35, 36] ja nende kuritarvitamisest inimeste poolt.

Siin katsetatud kokaiini- ja Amfetamiini sailitamine annused ei suurendanud 5-HT taset sellises ulatuses, mis on kooskõlas ICSS-i Amfetamiini sailitamine vähendavate mõjude puudumisega. See käitumusliku ja neurokeemilise toime profiil 7-päevase amfetamiini säilitamise ajal on kooskõlas nii ägeda amfetamiini efektiivsusega, et hõlbustada ICSS-i Amfetamiini sailitamine suurendada NAc DA-d, kuid mitte 5-HT [4, 5] ja in vitro tõendeid selle kohta, et Amfetamiini sailitamine on selektiivne substraadina DAT võrreldes SERTiga [8].

Akuutse ja kroonilise amfetamiiniefekti sarnasus viitab sellele, et siin kasutatud amfetamiini säilitusannuste ICSS-i soodustav või NAc DA-d suurendav toime on vähe või üldse mitte. Amfetamiini säilitamise üldine tugevus ICSS-i hõlbustamiseks selles uuringus oli sarnane amfetamiini-säilitusvõimega, et vähendada kokaiini eneseanalüüsi rottidel, kes reageerisid mitmesugustele ravimite eneseanalüüsi protseduuridele, kaasa arvatud progressiivne suhe, pikaajaline juurdepääs ja kokaiini-vs.

Need mõjud on kooskõlas ka amfetamiini säilitamise efektiivsusega, et vähendada ahvidel ja inimestel kokaiini enese manustamist ning vähendada kliinilistes uuringutes kokaiinitarbimise meetrikaid Amfetamiini sailitamine, 43, 44].

Varasemate tulemuste kolmandas pikendamises leidis käesolev uuring ka seda, et kokaiiniga indutseeritud ICSS-i hõlbustamise vähendamine amfetamiini säilimisega oli seotud kokaiini põhjustatud NAc DA suurenemise selektiivse nõrgenemisega. See vastavus käitumuslike ja neurokeemiliste tulemuste vahel toetab ka NAC DA rolli kokaiini kuritarvitamisega seotud mõju vahendamisel üldiselt ja eriti ICSSi hõlbustamisel.

Siiski tuleb märkida kaks märkust. See on kooskõlas teiste andmetega, mis viitavad sellele, et ICSS võib olla tundlikum kui in vivo mikrodialüüs väikeste Amfetamiini sailitamine korral sünaptilises NAc DA-s, mis on piisav Amfetamiini sailitamine muutmiseks, kuid ebapiisav, et suurendada DA tasemeid ekstrasünaamilistes kohtades, mis on võetud mikrodialüüsi sondi poolt [5].

Teiseks, amfetamiini säilitus ei blokeerinud kokaiini põhjustatud NAc 5-HT suurenemist. See on kooskõlas amfetamiini säilitava toime puudumisega 5-HT algtasemele.

Sellele lahknevusele on vähemalt kolm võimalikku põhjust.

Narkootiliste ja psühhotroopsete ainete ning nende lähteainete seadus (lühend - NPALS)

Sellest hoolimata on see võimalus õigustatud. Amfetamiini säilitamise mõju MDPV eneseanalüüsile või kuritarvitamisele ei ole hinnatud, kuid praegused tulemused näitavad, et amfetamiini säilimine Amfetamiini sailitamine kliiniliselt vähem efektiivne, et vähendada MDPV kasutamist kui kokaiinitarbimine. Amfetamiini säilitamine ei blokeeri metamfetamiini mõju Amfetamiini säilitamise ebaõnnestumine metamfetamiini poolt põhjustatud ICSS-i hõlbustamisel nõustub selle suutmatusega blokeerida NAc DA suurenemist käesolevas uuringus ja selle ebaõnnestumist metamfetamiini eneseanalüüsi blokeerimisel prekliinilistes uuringutes või metamfetamiini kuritarvitamises kliinilistes uuringutes [17, 18 ].

Tõepoolest näitavad praegused mikrodialüüsi andmed, et amfetamiini säilitamine suurendas pigem metamfetamiini mõju NAc DA tasemele kui ka vähendas metamfetamiini mõju 5-HT tasemele. Seega moduleeris amfetamiini säilitamine diferentseeritult monoamiini omastamise inhibiitorite kokaiin, MDPV ja monoamiini vabastaja metamfetamiini neurokeemilisi toimeid NAc DA ja 5-HT tasemel.

Abstraktne

Kuigi amfetamiini tüüpi releaserid võivad teatud tingimustel vähendada DAT-i tihedust [25], ei vähendanud siin kasutatud amfetamiini säilitamise režiim oluliselt DAT-i tihedust, mõõdetuna DAT inhibiitori ligandiga WIN35,mis viitab sellele, et kokaiini vähenenud mõju ei saa olla vähenenud kokaiini sidumissaidid.

See võib nõrgestada ülevõtmise inhibiitorite nagu kokaiini ja MDPV NAc DA-d suurendavat toimet, kuna transporteri funktsioon on juba inhibeeritud; praegu ei ole siiski teada, miks säilitaksid transporteri substraadid nagu metamfetamiin tõhususe DA taseme tõstmiseks.

Tänuavaldused Käesolevas väljaandes esitatud uuringut toetas riiklik tervishoiuinstituut narkootikumide kuritarvitamise instituudi auhinna number R01 DA ja T32 DA Sisu eest vastutab ainult autor ja see ei tähenda tingimata riiklike tervishoiuasutuste ametlikke seisukohti.

Autorite sissemaksed Amfetamiini sailitamine viis läbi kõik katsed, algse graafika ja kõigi andmete analüüsi ning koostas Amfetamiini sailitamine. Kõik autorid kinnitasid lõpliku teksti. Elektrooniline täiendav materjal.